Sau 40 năm nghiên cứu, các nhà khoa học đã bắn hạ được 'Ngôi sao tử thần' của bệnh ung thư

Sau 40 năm nỗ lực, các nhà khoa học cuối cùng đã tìm ra cách loại bỏ thành công một trong những đột biến gen gây ung thư phổ biến nhất trên người. Phát hiện này hứa hẹn sẽ cải thiện việc điều trị cho hàng ngàn bệnh nhân ung thư phổi, ung thư tụy và đại trực tràng, đồng thời có thể mở đường cho một thế hệ thuốc mới dành cho các bệnh ung thư không đáp ứng điều trị.

Amgen, một công ty dược phẩm đa quốc gia có trụ sở tại California, Mỹ đã dựa vào các phát hiện này để điều chế ra loại thuốc ung thư mới, được gọi là sotorasib (AMG510). Các công ty dược phẩm khác bây giờ cũng đã tham gia vào cuộc đua.

Sotorasib đã được Amgen thử nghiệm trên bệnh nhân mắc một dạng ung thư phổi phổ biến nhất, được gọi là ung thư không tế bào nhỏ. Mỗi năm, ở Việt Nam có khoảng gần 20.000 bệnh nhân được chẩn đoán mắc ung thư phổi dạng này.

Một thế hệ thuốc đích mới cho bệnh nhân ung thư phổi, trực tràng và ung thư tụy

Hầu hết các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn đồng nghĩa với việc không có bất kỳ phương pháp điều trị nào hiệu quả dành cho họ.

Nhưng bây giờ, thế hệ thuốc mới đã có thể giúp ích. Nó tấn công vào một đột biến gây ung thư gọi là KRAS G12C, xảy ra ở 13% những bệnh nhân này hầu hết đều là những người đang hút thuốc hoặc có tiền sử hút thuốc lá.

Theo báo cáo mới nhất của Amgen tại Hội nghị Ung thư phổi Quốc tế vào tuần trước, loại thuốc Sotorasib của họ đã làm cho các khối ung thư co lại đáng kể ở những bệnh nhân có đột biến gen KRAS G12C.

Thử nghiệm được thực hiện trên 126 bệnh nhân. Trung bình, khối u của họ sẽ ngừng phát triển sau 7 tháng kể từ khi bắt đầu dùng thuốc. Ba trong số các bệnh nhân này thậm chí đã thuyên giảm hoàn toàn, nghĩa là không thể phát hiện ra tế bào ung thư trong cơ thể họ nữa.

Các tác dụng phụ của thuốc Sotorasib đều ở mức nhẹ, bao gồm tiêu chảy, buồn nôn và mệt mỏi.

Trong khi đột biến KRAS G12C thường xuất hiện nhiều nhất trên bệnh nhân mắc ung thư phổi, nó cũng xảy ra ở các bệnh nhân mắc các loại ung thư khác, đặc biệt là ở ung thư đại trực tràng và ung thư tuyến tụy.

Điều đó có nghĩa là Sotorasib và các loại thuốc đích thế hệ mới cũng có cơ hội được sử dụng để điều trị các loại ung thư này. Chúng ta chỉ cần đợi các thử nghiệm lâm sàng mới được tiến hành để biết thuốc này có hiệu quả với các loại ung thư khác hay không.

Trung bình, khối u ung thư phổi sẽ ngừng phát triển sau 7 tháng kể từ khi bắt đầu dùng thuốc.

"Gót chân Achilles" của bệnh ung thư

Để có được những thành công ngày hôm nay, các nhà khoa học sẽ phải cảm ơn một đồng nghiệp của mình, giáo sư Kevan Shokat, nhà hóa học tại Đại học California, San Francisco đã kiên trì trên hành trình tìm kiếm ra đột biến KRAS G12C và cách để loại bỏ nó.

Câu chuyện bắt đầu trở lại vào năm 2008, khi giáo sư Shokat quyết định tập trung nghiên cứu các gen đột biến gây ung thư. Gen đột biến đã được phát hiện trước đó 30 năm trên chuột mắc bệnh sarcoma, một loại ung thư khởi phát từ tế bào xương và mô mềm.

Trong khoảng 3 thập kỷ, các nhà khoa học lần lượt tìm thấy đột biến trong các tế bào khối u của con người, và sau đó phát hiện ra KRAS là một trong những gen thường xuyên bị đột biến nhất trong các loại bệnh ung thư.

Mỗi loại ung thư khác nhau lại có xu hướng phát triển từ các đột biến khác nhau trong gen KRAS và protein mà nó mã hóa. Đột biến G12C chủ yếu xảy ra ở bệnh ung thư phổi.

Trước đây, việc tìm kiếm các loại thuốc đích ngăn chặn đột biến gây ung thư lúc nào cũng đơn giản: Các nhà nghiên cứu phải tìm ra một phân tử có thể gắn bản thân nó vào protein bị đột biến, bằng cách này, phân tử đó có thể ngăn đột biến hoạt động và biến tế bào khỏe mạnh thành tế bào ung thư.

Chiến lược đó đã hoạt động đối với các loại thuốc dựa trên chất ức chế kinase. Hiện đã có khoảng 50 chất ức chế kinase đã được phê duyệt làm thuốc đích chữa ung thư trên thị trường.

Phân tử thuốc tiếp cận và vô hiệu quá đột biến KRAS gây ung thư phổi không tế bào nhỏ

Nhưng câu chuyện với đột biến KRAS thì khác. Gen này sản xuất ra một loại protein có thể uốn cong và giãn ra hàng nghìn lần mỗi giây, như thể nó đang thở hổn hển. Thông thường, protein này sẽ cuộn thành một hình cầu lớn, nhẵn đến nỗi không có khe hở nào cho thuốc của con người chèn được vào.

"Nó cực kỳ nhẵn", Tiến sĩ David Reese, phó giám đốc điều hành nghiên cứu và phát triển của Amgen cho biết. "Đó là lý do các nhà hóa dược chúng tôi gọi nó là Ngôi sao Tử thần".

Để tìm ra giải pháp, giáo sư Shokat và các đồng nghiệp của ông đã sàng lọc tới 500 phân tử có khả năng tấn công vào protein do gen KRAS tạo ra. Sau khoảng 5 năm làm việc, họ đã tìm thấy một loại phân tử rất tiềm năng trong số đó.

Đầu tiên, phân tử này sẽ giữ cho protein không còn "thở hổn hển", qua đó tạo ra được trạng thái ổn định. Ở trạng thái ổ định này, một vết nứt trên bề mặt khối cầu đã lộ diện. Nó chính là gót chân Achilles của căn bệnh.

"Chúng tôi chưa bao giờ nhìn thấy khe nứt đó trước đây", giáo sư Shokat nói. Protein thường uốn cong và giãn ra nhanh chóng đến mức hầu như không thể nhìn thấy nó là một đường rãnh hẹp.

Tin tốt hơn nữa là phân tử mà giáo sư Shokat tìm ra có thể tự gắn với cysteine, một axit amin xuất hiện trong gót chân Achilles của đột biến KRAS. Điều đó có nghĩa là nó có tiềm năng trở thành một loại thuốc chỉ hoạt động chống lại protein bị đột biến mà không ảnh hưởng tới bất kỳ tế bào khỏe mạnh nào khác.

Giáo sư Kevan Shokat tại Đại học California, người mở đường cho thế hệ thuốc đích mới nhắm vào đột biến gen KRAS gây ung thư.

Đó chính là một loại thuốc đích thế hệ mới. "Thật tuyệt vời", giáo sư Shokat nói. Ông đã công bố những phát hiện của mình vào năm 2013, ở thời điểm đó đã gây ra một cơn địa chấn trong lĩnh vực này.

Amgen là công ty dược phẩm đầu tiên chớp lấy cơ hội đó. Họ đã sử dụng phân tử mà giáo sư Shokat tìm ra để phát triển thuốc Sotorasib. Ban đầu, có khá nhiều người hoài nghi về sự hiệu quả của thế hệ thuốc mới. "Nhưng dữ liệu ngày hôm nay đã cho chúng tôi một bằng chứng để chứng minh mình có thể làm được", Reese nói. "Nó đã khiến nhiều người nghi ngờ phải im lặng".

Giáo sư Shokat cũng bắt đầu nghiên cứu một loại thuốc mới của riêng ông hiện đang được phát triển bởi Johnson và Johnson. Bắt đầu từ phát hiện của ông, hiện đã có 8 công ty dược phẩm theo đuổi hướng phát triển các chất ức chế KRAS và tiến tới thử nghiệm lâm sàng.

Và ung thư phổi mới chỉ là điểm khởi đầu. Giáo sư Shokat cho biết thách thức tiếp theo ông nhắm tới là ung thư tuyến tụy, một trong những loại ung thư gây tử vong cao nhất: "KRAS là đột biến đặc trưng của dạng ung thư này".

Ung thư đại trực tràng cũng chứa gót chân Achilles trong đột biến KRAS, vì vậy, các thế hệ thuốc đích mới cũng sẽ có tiềm năng hiệu quả với nó.

Tham khảo Nytimes